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科學(xué)家已經(jīng)創(chuàng)造了一種高通量、快速的方法，可以從頭開始設(shè)計(jì)并生成數(shù)千種不同的、微型的、穩(wěn)定的蛋白質(zhì)，可以結(jié)合特定的治療靶點(diǎn)。 華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教授和他的同事在9月27日《Nature》上發(fā)表的文章中報(bào)道了他們的發(fā)現(xiàn)。
防治傳染?。?如流感 ）和開發(fā)針對(duì)神經(jīng)毒素的解毒劑是該研究的兩個(gè)目標(biāo)。該方法可以迅速合成數(shù)千種新的候選藥物，即小分子蛋白。這些以前不存在于自然界中的、計(jì)算機(jī)設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)，將小分子藥物的穩(wěn)定性和生物利用度，與較大生物制劑的特異性和效力相結(jié)合。使得這些微型蛋白質(zhì)粘合劑有可能成為新一批藥物，彌補(bǔ)小分子藥物和生物制劑之間的差距。它們可以被設(shè)計(jì)成以高選擇性的靶標(biāo)結(jié)合分子，但是它們更加穩(wěn)定和更容易結(jié)合到需要的地方上去。
華盛頓大學(xué)的研究人員利用名為Rosetta的計(jì)算機(jī)建模平臺(tái)，他們?cè)O(shè)計(jì)了數(shù)千種微型的蛋白質(zhì)，長度約為40個(gè)氨基酸。這些不存在于自然界的蛋白質(zhì)，被Rosetta建模軟件預(yù)測(cè)會(huì)與分子靶標(biāo)緊密結(jié)合，從而抑制靶標(biāo)蛋白的正常功能。由于它們的體積小，這些短的蛋白質(zhì)往往非常穩(wěn)定，它們可以無冷藏儲(chǔ)存，它們也比大型蛋白質(zhì)藥物如單克隆抗體更容易進(jìn)入身體。
以前，這些微型蛋白質(zhì)通常是天然存在的蛋白質(zhì)的衍生物。然而，這些衍生蛋白并不比單克隆抗體效果更好。由于該研究中的微型蛋白質(zhì)是從頭設(shè)計(jì)，因此可以更加自由地定制出需要的功能，也更容易地進(jìn)行修改和調(diào)整。在這項(xiàng)研究中，研究人員試圖設(shè)計(jì)兩套微型蛋白質(zhì)：一套可以防止流感病毒侵入細(xì)胞；另一套可以結(jié)合和中和肉毒中毒致命的神經(jīng)毒素，這種毒素被認(rèn)為是潛在的生物武器。
計(jì)算機(jī)建模確定了適合并結(jié)合流感和肉毒桿菌目標(biāo)的數(shù)千種短蛋白質(zhì)的氨基酸序列。研究人員創(chuàng)建了大量很短的DNA片段，這些片段可以編碼出需要的微型蛋白質(zhì)，在酵母細(xì)胞中生產(chǎn)蛋白質(zhì)，然后觀察它們與靶標(biāo)的結(jié)合程度。目標(biāo)是流感H1血凝素和肉毒桿菌神經(jīng)毒素B。總而言之，該方法允許他們?cè)诙潭處讉€(gè)月內(nèi)設(shè)計(jì)和測(cè)試22,660種蛋白質(zhì)， 并從中找出能夠的微型蛋白。
評(píng)估*微型蛋白時(shí)，發(fā)現(xiàn)抗流感蛋白和重新設(shè)計(jì)合成的微型蛋白質(zhì)都可以中和流感病毒，并且阻止了肉毒桿菌毒素進(jìn)入腦細(xì)胞。研究人員報(bào)告說，含有一種定制設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)的鼻噴霧劑，在流感病毒暴露之前或之后72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行治療，可以保護(hù)小鼠免受感染。治療效果好于現(xiàn)有的流感抗體。蛋白質(zhì)性質(zhì)測(cè)試顯示它們非常穩(wěn)定，與抗體不同，高溫環(huán)境下不會(huì)失活。小蛋白質(zhì)也很少引發(fā)或*沒有免疫反應(yīng)，這使其成為一種更加具有前景的新類型抗病毒類藥物。 （生物谷 Bioon.com）侵刪
參考資料：
Aaron Chevalier, Daniel-Adriano Silva, Gabriel J. Rocklin et al. Massively parallel de novo protein design for targeted therapeutics. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature23912
13916499749
