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拉斯克獎(jiǎng)被譽(yù)為諾貝爾獎(jiǎng)的“風(fēng)向標(biāo)”，來自洛克菲勒大學(xué)的C. David Allis教授和加州大學(xué)洛杉磯分校的Michael Grunstein教授因闡明基因表達(dá)受組蛋白化學(xué)修飾的機(jī)制獲得了2018年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)。本文中，小編就對近年來科學(xué)家們在組蛋白研究領(lǐng)域取得的研究成果進(jìn)行整理，分享給大家！
【1】Science：重大進(jìn)展！在DNA復(fù)制期間，蛋白MCM2促進(jìn)組蛋白中的表觀遺傳信息在兩條新的DNA鏈中均勻分布
doi：10.1126/science.aau0294
在一生當(dāng)中，細(xì)胞持續(xù)地分裂。但是細(xì)胞在發(fā)生分裂時(shí)是如何記住產(chǎn)生皮膚細(xì)胞，肝細(xì)胞還是腸道細(xì)胞的呢？這個(gè)問題困擾了科學(xué)家多年。
在人細(xì)胞內(nèi)，我們的DNA被組蛋白包裹著。它們一起形成一種稱為染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)。當(dāng)細(xì)胞發(fā)生分裂時(shí)，DNA和整個(gè)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)都被準(zhǔn)確地復(fù)制是至關(guān)重要的。染色質(zhì)儲存著影響哪些基因表達(dá)的表觀遺傳信息。這就是說，我們細(xì)胞中的表觀遺傳信息有助于控制哪些基因“開啟”和“關(guān)閉”。
在一項(xiàng)新的研究中，來自丹麥哥本哈根大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種被稱作SCAR-seq的新技術(shù)，這使得他們解決了儲存在組蛋白中的表觀遺傳信息在DNA復(fù)制和細(xì)胞發(fā)生分裂時(shí)是如何傳遞的問題，并且成功地鑒定出一種當(dāng)細(xì)胞發(fā)生分裂時(shí)負(fù)責(zé)細(xì)胞記憶傳遞的蛋白，即MCM2。相關(guān)研究結(jié)果于2018年8月16日在線發(fā)表在Science期刊上。
【2】JBC：靶向組蛋白去甲基化酶 為治療結(jié)直腸癌提供新靶點(diǎn)
doi：10.1074/jbc.RA118.001730
組蛋白去甲基化酶JMJD1A在多種腫瘤中存在過表達(dá)能夠促進(jìn)癌癥進(jìn)展。之前研究表明JMJD1A能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展，但是該分子在結(jié)直腸癌中的作用還沒有得到*了解。近來自廈門大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)JMJD1A能夠通過Wnt/β-catenin信號途徑促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展并揭示了具體機(jī)制，相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊JBC上。
在這項(xiàng)研究中，研究人員報(bào)道JMJD1A在結(jié)直腸癌樣本中存在過表達(dá)，并且其表達(dá)與增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）存在正相關(guān)性。敲低JMJD1A能夠抑制增殖相關(guān)基因表達(dá)，比如c-Myc，cyclin D1和PCNA，抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖，暫停細(xì)胞周期進(jìn)展，并抑制異種抑制小鼠的腫瘤發(fā)生。
【3】JCI：改變組蛋白甲基化或可改善人腎小球疾病
doi：10.1172/JCI95946
在正常的發(fā)育過程中，組蛋白修飾能夠控制細(xì)胞的命運(yùn)決定，而在發(fā)生疾病時(shí)組蛋白修飾則會影響細(xì)胞的去分化過程。在一項(xiàng)發(fā)表在JCI上的研究中，來自加拿大的研究人員決定了解一下組蛋白修飾的動態(tài)變化將如何影響通常處于靜止?fàn)顟B(tài)的成體腎小球足細(xì)胞。
為了做到這一點(diǎn)，研究人員在足細(xì)胞內(nèi)改變了具有抑制性作用的H3K27me3的平衡并進(jìn)行了一系列分析。阿霉素腎中毒實(shí)驗(yàn)和腎大部切除實(shí)驗(yàn)均表明，去除足細(xì)胞內(nèi)具有組蛋白甲基化作用的甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2后，H3K27me3水平下降，小鼠容易患上腎小球疾病。研究人員發(fā)現(xiàn)在足細(xì)胞內(nèi)H3K27me3聚集在Notch配體Jag1的啟動子區(qū)域，通過EZH2抑制劑或敲低EZH2的表達(dá)解除對Jag1的抑制能夠促進(jìn)足細(xì)胞的去分化過程。
【4】Nature子刊：組蛋白降解或能促進(jìn)DNA的修復(fù)反應(yīng)
doi：10.1038/nsmb.3347
日前，一項(xiàng)刊登在雜志Nature Structural & Molecular Biology上的研究報(bào)告中，來自瑞士巴塞爾弗雷德里希*生物醫(yī)學(xué)研究所的研究人員通過研究揭開了組蛋白降解如何伴隨DNA修復(fù)效應(yīng)的產(chǎn)生。此前研究中研究者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)染色質(zhì)的物理行為發(fā)生改變時(shí)就會導(dǎo)致DNA損傷，此時(shí)，雙鏈斷裂發(fā)生位點(diǎn)的運(yùn)動就會增強(qiáng)，進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨鹊膭討B(tài)性；此外研究者還能夠在和DNA損傷相對應(yīng)的細(xì)胞核的未損傷位點(diǎn)中觀察到相同的效應(yīng)。
為了深入闡明這種現(xiàn)象發(fā)生的原因，研究者就通過研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白能夠從DNA上分離下來，而且大約30%的組蛋白能夠在DNA損傷的情況下發(fā)生降解，而這種過程能夠被所謂的檢查點(diǎn)反應(yīng)所控制，而且核小體密度的降低不僅能夠增加DNA的可動性，還能夠增加染色質(zhì)進(jìn)行重組介導(dǎo)修復(fù)的可能性。
【5】Genome Res：深入研究組蛋白修飾機(jī)制或可幫助理解基因調(diào)節(jié)模式
doi：10.1101/gr.201038.115
近日，刊登在雜志Genome Research上的一篇研究論文中，來自新加坡A*STAR研究所的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)特殊類型的組蛋白修飾的*功能，這對于理解基因調(diào)節(jié)以及疾病的發(fā)生非常重要。
組蛋白是細(xì)胞核中的特殊蛋白，其可以組織DNA形成名為核小體的結(jié)構(gòu)單位，幫助保護(hù)DNA以及控制基因的表達(dá)，目前有5種主要的組蛋白家族，不同家族的組蛋白有著不同的修飾表現(xiàn)。文章中研究者通過全基因組來觀察分析這些組蛋白修飾的模式，目的在于理解基因調(diào)節(jié)和疾病發(fā)生的過程，比如一種名為組蛋白乙?；饔玫慕M蛋白修飾和用以基因調(diào)節(jié)和增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄的DNA不同位點(diǎn)的激活直接相關(guān)，然而對于組蛋白及其功能的表現(xiàn)研究者還有待于深入研究。目前有35種已知的組蛋白乙?；饔?，其中很多乙?；饔貌]有明確的特征，大多數(shù)的調(diào)節(jié)基因組研究也將目光聚焦于H3K27ac和H3K9ac兩種組蛋白的乙酰化作用上。
【6】Science：組蛋白單點(diǎn)突變可導(dǎo)致罕見兒童癌癥
doi：10.1126/science.aac7272
近日，Science發(fā)表了一項(xiàng)研究進(jìn)展，他們發(fā)現(xiàn)一種組蛋白編碼基因發(fā)生缺陷與兒童惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。來自美國威斯康星麥迪遜大學(xué)的Peter W. Lewis表示，大多數(shù)癌癥的發(fā)生需要多個(gè)突變的共同作用，而他們發(fā)現(xiàn)的這個(gè)基因突變本身就足以導(dǎo)致形成腫瘤。
組蛋白除了用于形成核小體，幫助進(jìn)行基因組的壓縮包裝，還在基因的激活和沉默過程中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)一些兒科腫瘤中包含高頻的組蛋白H3錯(cuò)義突變，但是其中的致癌機(jī)制仍然沒有得到研究。
在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)組蛋白突變具有非比尋常的強(qiáng)大致癌能力。Lewis這樣說道："我們每個(gè)人都從父親和母親那里分別得到15個(gè)組蛋白基因拷貝，但誰也沒想到組蛋白上發(fā)生的單個(gè)突變就足以導(dǎo)致癌癥。"
【7】Science：特殊技術(shù)可解析組蛋白修飾奧秘 助力基因調(diào)節(jié)機(jī)制的理解
doi：10.1126/science.aad7701
刊登在雜志Science上的一項(xiàng)研究報(bào)告中，來自麻省總醫(yī)院、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院及博德研究所的研究人員通過研究設(shè)計(jì)出了一種新方法，該方法可以幫助解析組蛋白的修飾過程，進(jìn)而闡明基因調(diào)節(jié)的特殊機(jī)制，同時(shí)文章中研究人員還對單一核小體組合性修飾的模式進(jìn)行了圖譜的繪制。
為了確定一種基因是否可以被激活，或者和纏繞在DNA鏈上的組蛋白結(jié)構(gòu)的共價(jià)修飾沒有關(guān)聯(lián)，研究人員就需要更好地理解組蛋白的修飾編碼機(jī)制；這項(xiàng)研究中研究者就設(shè)計(jì)了一種可以解析組蛋白改變的特殊技術(shù)，這項(xiàng)技術(shù)主要以多能干細(xì)胞和譜系定型細(xì)胞開始，隨后研究者挑選出特殊的核小體（包含組蛋白和DNA鏈的包裹結(jié)構(gòu)），并且利用熒光物質(zhì)對DNA鏈的末端進(jìn)行標(biāo)記。
下一步研究人員針對單一核小體進(jìn)行研究，他們利用內(nèi)反射顯微鏡制造出了數(shù)百萬張圖像，而這些圖像就可以幫助解析組蛋白的修飾狀態(tài)，這樣一來研究人員就可以對單一核小體的不同改變進(jìn)行定量操作，從而闡明遺傳和化學(xué)改變?nèi)绾蝺?yōu)先地影響攜帶特殊修飾狀態(tài)的核小體結(jié)構(gòu)了，后一步研究人員利用相同的方法對單分子DNA進(jìn)行測序來找到既定基因組中被修飾的核糖體的位點(diǎn)。
【8】Cancer cell：靶向組蛋白甲基酶PRMT1治療急性髓系白血病
doi：10.1016/j.ccell.2015.12.007
近日，來自英國的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶參與各種MLL以及非MLL白血病的發(fā)病過程，靶向該分子可能是治療白血病的重要策略。
人類白血病的發(fā)病過程中經(jīng)常存在染色體易位的情況，這會導(dǎo)致形成具有異常癌基因活性的嵌合體融合蛋白，開發(fā)一些小分子藥物靶向這些融合蛋白已經(jīng)成為一些白血病類型治療的重要方法。但該方法在急性髓系白血病治療方面的進(jìn)展仍然很緩慢。
該研究發(fā)現(xiàn)的這種叫做PRMT1的酶是一種組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶，研究人員發(fā)現(xiàn)PRMT1是白血病惡性轉(zhuǎn)化過程所必需的分子，但不足以誘導(dǎo)該過程的發(fā)生，白血病的惡性轉(zhuǎn)化還需要通過嵌合轉(zhuǎn)錄因子招募另外一種分子——H3K9去甲基化酶KDM4C，共同介導(dǎo)表觀遺傳的重編程過程。利用藥物抑制KDM4C/PRMT1能夠進(jìn)一步抑制MLL融合體以及MOZ-TIF2復(fù)合體促進(jìn)癌基因轉(zhuǎn)錄和白血病惡性轉(zhuǎn)化的能力。
【9】Genes Devel：組蛋白修飾的特殊標(biāo)記或是開發(fā)長壽療法的新型靶點(diǎn)
doi：10.1101/gad.254144.114
對DNA纏繞的修飾蛋白進(jìn)行研究或可幫助闡明線蟲、果蠅等生物基因調(diào)節(jié)和老化及長壽的關(guān)系，同時(shí)也可以為開發(fā)治療年齡相關(guān)疾病的新型靶向藥物提供希望。近日，一篇發(fā)表于雜志Genes and Development上的研究論文中，來自康奈爾大學(xué)的研究人員發(fā)表了其對組蛋白H3進(jìn)行特殊修飾的研究。
如果說組蛋白就是線軸，那么DNA就是纏繞在線軸上螺線；組蛋白對于包裝細(xì)胞內(nèi)的DNA非常必要，而其也可以被以多種方式所修飾，這些方式都可以影響DNA的包裝形式以及基因的開啟與關(guān)閉。名為H3K36me3的H3組蛋白的修飾指的是在H3蛋白的特殊位點(diǎn)上進(jìn)行化學(xué)標(biāo)記。
研究者Sylvia Lee表示，我們描述了H3修飾的全基因組模式，隨后描述了年幼和年長的秀麗隱桿線蟲機(jī)體所有基因的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)基因（DNA）纏繞在H3上時(shí)，如果H3的修飾水平較低，那么基因的表達(dá)就趨向于隨著年齡增長而發(fā)生波動，同時(shí)如果H3處于高水平修飾的狀態(tài)，那么基因的表達(dá)就會隨著年齡增長而保持穩(wěn)定的狀態(tài)。
【10】Science：細(xì)胞重編程的關(guān)鍵組蛋白伴侶分子
doi：10.1126/science.1254745
近日，刊登在雜志Science上的一篇研究論文中，來自密歇根州立大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn)，名為ASF1A的基因在干細(xì)胞發(fā)育過程中發(fā)揮著重要作用；干細(xì)胞可以發(fā)育分化成為機(jī)體不同類型的細(xì)胞組織從而挽救人類的生命。
實(shí)際上ASF1A基因并不是本文的研究人員所發(fā)現(xiàn)的，該基因主要負(fù)責(zé)細(xì)胞的重編程，細(xì)胞的重編程即轉(zhuǎn)變細(xì)胞的類型，這對于干細(xì)胞的分化至關(guān)重要。這項(xiàng)研究中，研究人員分析了卵母細(xì)胞中5000個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)基因ASF1A、OCT4以及一種可溶性助手分子是細(xì)胞重編程中的重要組分。
研究者Elena Gonzalez-Munoz表示，本文研究揭示了干細(xì)胞發(fā)育的一項(xiàng)重大突破，如今我們揭示了成年體細(xì)胞比如皮膚細(xì)胞如何被轉(zhuǎn)變成為胚胎干細(xì)胞，這或許可以幫助我們更清楚地理解這其中所涉及的機(jī)制及生物學(xué)過程。（生物谷）
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