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本周又有一期新的Science期刊（2018年8月10日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來(lái)。
圖片來(lái)自Science期刊。
1.Science：重大突破！發(fā)現(xiàn)兒童腎癌和成年人腎癌的不同發(fā)育起源
doi:10.1126/science.aat1699
腎癌是英國(guó)第七大常見(jiàn)的癌癥，2015年有12500例新病例，其中主要是成年腎細(xì)胞癌患者。腎癌的治療方法包括手術(shù)切除、化療和放療。為常見(jiàn)的兒童腎癌是維爾姆斯腫瘤（Wilms' tumour），英國(guó)每年診斷出約80名患有維爾姆斯腫瘤的兒童患者。維爾姆斯腫瘤主要影響5歲以下的兒童，雖然對(duì)這種兒童腎癌的治療通常是成功的，但化療可能對(duì)兒童產(chǎn)生嚴(yán)重的長(zhǎng)期影響。
在一項(xiàng)旨在理解這兩種常見(jiàn)腎癌類(lèi)型的大型研究中，來(lái)自英國(guó)威康基金會(huì)桑格研究所、劍橋大學(xué)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)和倫敦皇jia自由醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員研究了來(lái)自健康組織和癌組織的7.2萬(wàn)多個(gè)腎細(xì)胞。他們將維爾姆斯腫瘤細(xì)胞和腎細(xì)胞癌細(xì)胞與來(lái)自不同發(fā)育階段和年齡（胎兒、兒童、青少年和成年人）的正常腎細(xì)胞進(jìn)行比較。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年8月10日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Single-cell transcriptomes from human kidneys reveal the cellular identity of renal tumors”。
通過(guò)使用一種稱(chēng)為單細(xì)胞RNA測(cè)序的強(qiáng)大技術(shù)，這些研究人員能夠找出這些維爾姆斯腫瘤細(xì)胞和腎細(xì)胞癌細(xì)胞的身份。他們鑒定出了每個(gè)細(xì)胞中確切的基因活性，并發(fā)現(xiàn)兒童患者的維爾姆斯腫瘤細(xì)胞具有與一種特定的處于正常發(fā)育中的腎細(xì)胞相同的特征，這表明這些腎細(xì)胞未能在子宮內(nèi)正常地發(fā)育。這一發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致人們開(kāi)發(fā)出一種治療兒童腎癌的全新模式：操縱癌細(xì)胞的發(fā)育狀態(tài)，而不是試圖通過(guò)化療殺死它們。
這些研究人員還發(fā)現(xiàn)成年患者的腎細(xì)胞癌細(xì)胞起源自一種罕見(jiàn)的健康的被稱(chēng)作PT1的成年腎細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)盡管存在著遺傳差異，但是他們研究過(guò)的所有腎細(xì)胞癌細(xì)胞都具有相同的PT1腎細(xì)胞特征。這些結(jié)果可能為開(kāi)發(fā)出通過(guò)特異性地靶向PT1腎細(xì)胞來(lái)治療腎細(xì)胞癌的新方法奠定基礎(chǔ)。
2.Science：重大突破！我國(guó)顏寧課題組從結(jié)構(gòu)上揭示人Ptch1蛋白識(shí)別Shh機(jī)制
doi:10.1126/science.aas8935
經(jīng)預(yù)測(cè)長(zhǎng)1447個(gè)氨基酸殘基的人Ptch1蛋白含有12個(gè)跨膜區(qū)段（TM），并且與細(xì)菌RND家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（resistance-nodulation-division family transporter, RND家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）存在著結(jié)構(gòu)類(lèi)似性。Ptch1的跨膜區(qū)段2（TM2）至TM6構(gòu)成固醇敏感多肽區(qū)（sterol-sensing domain, SSD）。人們已在幾種參與固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的蛋白中發(fā)現(xiàn)了SSD。這些含有SSD的蛋白的潛在固醇結(jié)合或轉(zhuǎn)運(yùn)活性的分子機(jī)制仍然是不清楚的。
在一項(xiàng)新的研究中，為了獲得適合于結(jié)構(gòu)研究的樣品，來(lái)自中國(guó)清華大學(xué)的研究人員基于序列保守性和功能表征獲得幾種人Ptch1的構(gòu)建體。終，在人胚胎腎293F細(xì)胞中瞬時(shí)表達(dá)的含有氨基酸殘基1～1305的人Ptch1截短版本在親和層析純化和尺寸排阻層析純化后表現(xiàn)出 足夠的表達(dá)水平和良好的溶液行為。他們還觀察了Ptch1的寡聚體狀態(tài)和單體狀態(tài)。Ptch1的單體形式可適用于單粒子低溫電子顯微鏡分析，這是因?yàn)樗诘蜏貤l件下具有優(yōu)異的性能。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年8月10日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Structural basis for the recognition of Sonic Hedgehog by human Patched1”。論文通信作者為清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授顏寧（Nieng Yan）博士。
在三種哺乳動(dòng)物Hh同源物Sonic（Shh）、Desert（Dhh）和Indian（Ihh）中，Shh一直是功能和機(jī)制研究的原型。在大腸桿菌中表達(dá)和純化的人Shh的N-端結(jié)構(gòu)域（ShhN, 氨基酸殘基24～197）能夠在膽固醇琥珀酸單酯（cholesteryl hemisuccinate, CHS）的存在下與去污 劑溶解的Ptch1蛋白形成一種穩(wěn)定的復(fù)合物。
顏寧課題組分別在3.9埃分辨率下和在3.6埃分辨率下解析出人Ptch1單獨(dú)時(shí)以及它與ShhN結(jié)合在一起時(shí)的低溫電鏡結(jié)構(gòu)。他們識(shí)別出兩個(gè)相互作用的胞外結(jié)構(gòu)域ECD1和ECD2，以及12個(gè)跨膜區(qū)段（TM1～12）。一旦ShhN結(jié)合，ECD1和ECD2向彼此移動(dòng)，而且它們一起構(gòu)成ShhN 的停靠位點(diǎn)。顏寧課題組對(duì)ShhN與Ptch1之間的詳細(xì)識(shí)別進(jìn)行了分析和生化驗(yàn)證。
在具有或不具有ShhN的Ptch1中觀察到兩個(gè)與CHS相一致的類(lèi)固醇密度（steroid-shaped density）：一個(gè)在由這兩個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域包圍的口袋中，另一個(gè)在SSD的膜面向的腔中?；诮Y(jié)構(gòu)的生化分析揭示出ShhN和Ptch1之間的類(lèi)固醇依賴(lài)性相互作用。相比于野生型Ptch1，類(lèi) 固醇結(jié)合缺陷型Ptch1突變體的結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出顯著的構(gòu)象重排。
3.Science：治療肥胖有戲！揭示為何攝入高脂肪飲食而不會(huì)變胖
doi:10.1126/science.aap9331; doi:10.1126/science.aau5583
來(lái)自美國(guó)耶魯大學(xué)的科學(xué)家們想要培育出一種病態(tài)肥胖的小鼠。他們非常不幸失敗了。他們從這種失敗中獲得的發(fā)現(xiàn)是非常引人關(guān)注的。相關(guān)發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2018年8月10日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Lacteal junction zippering protects against diet-induced obesity”。論文通信作者為耶魯大學(xué)細(xì)胞與分子生理學(xué)教授Anne Eichmann博士。論文作者為耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院心血管研究中心研究員Feng Zhang。
Eichmann說(shuō)，“我們培育出一種攝入脂肪但不會(huì)變胖的小鼠。”
這些研究人員報(bào)道這一“失敗”導(dǎo)致Eichmann及其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)兩種分子的缺乏有助給淋巴組織中的特殊淋巴管“裝上拉鏈”，從而阻止被稱(chēng)為乳糜微粒的脂肪顆粒攝入。這兩種分子為兩種內(nèi)皮細(xì)胞受體：神經(jīng)纖毛蛋白-1（neuropilin-1, NRP1）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（VEGFR1，也被稱(chēng)為FLT1）。盡管攝入高脂肪飲食，但缺乏這兩個(gè)編碼NRP1和VEGFR1的基因的小鼠不會(huì)將脂質(zhì)作為脂肪加以攝入，而是排出脂質(zhì)，因而它們的體重很少會(huì)增加。
腸道淋巴組織通過(guò)被稱(chēng)為乳糜管（lacteal）的腸道淋巴管吸收脂質(zhì)。在大多數(shù)情況下，脂質(zhì)進(jìn)入乳糜管是通過(guò)易于穿透的紐扣式結(jié)構(gòu)來(lái)加以控制的。然而，在缺乏VEGFR1和NRP1的小鼠中，乳糜管被“裝上拉鏈”，因而脂質(zhì)被排出而不是被乳糜管攝入。通過(guò)抑制Rho激酶ROCK也可以在正常的小鼠中誘導(dǎo)乳糜管“裝上拉鏈（zippering）”。
4.Science：重大發(fā)現(xiàn)！細(xì)胞凋亡通過(guò)觸發(fā)波在細(xì)胞中傳播
doi:10.1126/science.aah4065
兩只手向上揮動(dòng)會(huì)產(chǎn)生一個(gè)又一個(gè)次聲波，直到次聲波在整個(gè)體育場(chǎng)里傳播到很遠(yuǎn)的地方。這種滾動(dòng)式激增是由一種或幾種事件的活動(dòng)所激發(fā)的，因而被稱(chēng)為觸發(fā)波（trigger wave）。觸發(fā)波需要兩個(gè)主要因素：一個(gè)正反饋循環(huán)和一個(gè)閾值，想象一下倒下的多米諾骨牌。一個(gè)多米諾骨牌倒在另一個(gè)多米諾骨牌上，并觸發(fā)后者倒在下一個(gè)多米諾骨牌上。這個(gè)閾值是讓一個(gè)多米諾骨牌*倒下所需的力量；如果施加一個(gè)略低于這個(gè)閾值的力量，那么一個(gè)多米諾骨牌將會(huì)搖晃并重新回到站立的位置，然而一旦施加一個(gè)達(dá)到這個(gè)閾值的力量，一個(gè)多米諾骨牌就會(huì)倒下。人們之前已發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞周期中，細(xì)胞通過(guò)分裂產(chǎn)生新的細(xì)胞，并且觸發(fā)波能夠調(diào)節(jié)新細(xì)胞的產(chǎn)生。神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢灰彩侨绱?，這就允許神經(jīng)元通過(guò)電脈沖傳播信號(hào)。
在一項(xiàng)新的研究中，F(xiàn)errell和博士后研究員Xianrui Cheng博士發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞凋亡中，細(xì)胞死亡也是通過(guò)觸發(fā)波進(jìn)行擴(kuò)散的。一旦細(xì)胞死亡開(kāi)始啟動(dòng)（不論是疾病還是其他方式），細(xì)胞中的特定殺傷蛋白---蛋白酶caspase，全稱(chēng)為含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶---受到 激活。隨后，這些蛋白通過(guò)漂浮與其他的caspase接觸并激活它們；這些其他的caspase也紛紛效仿直到整個(gè)細(xì)胞死掉。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年8月10日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Apoptosis propagates through the cytoplasm as trigger waves”。
Ferrell說(shuō)，“它以這種方式進(jìn)行擴(kuò)散，減速，消失。它的幅度并沒(méi)有任何降低，這是因?yàn)樵诋a(chǎn)生自身動(dòng)力的每一步中，它通過(guò)將更多非活性的分子轉(zhuǎn)化為活性分子直到細(xì)胞凋亡擴(kuò)散到細(xì)胞的每個(gè)角落和裂縫。”
5.Science：在了解病人的致命性劑量過(guò)量后，醫(yī)生們更少開(kāi)阿pian類(lèi)處方藥物
doi:10.1126/science.aat4595
大多數(shù)阿pian類(lèi)處方藥物死亡發(fā)生在患有常見(jiàn)疾病的人群中，而且對(duì)這些常見(jiàn)疾病而言，服用這類(lèi)處方藥的風(fēng)險(xiǎn)大于益處。一般的心理學(xué)見(jiàn)解提供了一種解釋?zhuān)喝藗兛赡軙?huì)在沒(méi)有可用的個(gè)人經(jīng)歷的情況下判斷服用這類(lèi)處方藥具有較低的風(fēng)險(xiǎn)，在沒(méi)有觀察到的情況下可能不 如預(yù)期的那么小心，而且可能在沒(méi)有禁令的情況下動(dòng)搖。為了檢驗(yàn)這些假設(shè)，Jason N. Doctor等人對(duì)861名臨床醫(yī)生進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，其中這些臨床醫(yī)生為170名隨后遭受致命的劑量過(guò)量的人開(kāi)了阿pian類(lèi)處方藥物。干預(yù)組（即接受這種處方藥治療的人）的臨床醫(yī) 生收到了他們的病人死亡的通知和他們所在縣的驗(yàn)尸員的安全處方禁令，而對(duì)照組（即未接受這種處方藥治療的人）的醫(yī)生卻沒(méi)有。在干預(yù)后3個(gè)月內(nèi)，相比于對(duì)照組患者，干預(yù)組患者填寫(xiě)的阿片類(lèi)處方藥物中的毫克ma啡當(dāng)量減少了9.7％（95％置信區(qū)間：6.2至13.2％; P <0.001）。Jason N. Doctor等人還觀察到收到病人死亡的醫(yī)生減少了阿pian類(lèi)藥物的起始服用劑量和更少開(kāi)高劑量的阿pian類(lèi)處方藥物。
6.Science：哺乳動(dòng)物在古代進(jìn)化中多次發(fā)生PON1基因丟失
doi:10.1126/science.aap7714
哺乳動(dòng)物在陸地環(huán)境中進(jìn)化。那些現(xiàn)在生活在海洋環(huán)境中的哺乳動(dòng)物必須適應(yīng)這種環(huán)境所施加的特定選擇壓力。Wynn K. Meyer等人調(diào)查了幾種海洋哺乳動(dòng)物物種的基因組，以確定趨同變化（convergent change）的基因組區(qū)域。對(duì)氧磷酶1（Paraoxonase 1, PON1）基因的多次丟失在海洋哺乳動(dòng)物中是明顯的，這可能是由脂質(zhì)代謝或抗氧化劑網(wǎng)絡(luò)重塑引起的。在分類(lèi)群中多次出現(xiàn)這種功能喪失表明了一種進(jìn)化上的益處。然而，PON1是哺乳動(dòng)物阻止有機(jī)磷毒性的一種主要防御手段。如果這種農(nóng)產(chǎn)品（即有機(jī)磷產(chǎn)品）繼續(xù)流入海洋環(huán)境，那么海洋哺乳動(dòng)物可能在人類(lèi)世（Anthropocene）中處于極大的劣勢(shì)。
7.Science：突觸蛋白通過(guò)液-液相分離在神經(jīng)末梢內(nèi)成簇組裝
doi:10.1126/science.aat5671; doi:10.1126/science.aau5477
突觸處的神經(jīng)元通信依賴(lài)于受到調(diào)節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)分泌。神經(jīng)遞質(zhì)存儲(chǔ)在神經(jīng)末梢內(nèi)成簇組裝在一起的小囊泡中。在遭受刺激時(shí)，這些囊泡與突觸前質(zhì)膜融合在一起，不過(guò)盡管它們緊密地堆積在一起，但是用于更換現(xiàn)有囊泡的突觸囊泡被迅速地招募。通過(guò)膜再循環(huán)重新形成的囊泡與在神經(jīng)末梢內(nèi)成簇組裝在一起的小囊泡隨機(jī)地混合在一起。Dragomir Milovanovic等人證實(shí)作為一種大量存在的突觸囊泡相關(guān)蛋白，突觸蛋白（synapsin）通過(guò)液-液相分離進(jìn)行成簇組裝。（生物谷 ）
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