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| 導(dǎo)讀 | 通過結(jié)合靶向血管生成和脂質(zhì)代謝的藥物提出了有效的癌癥治療概念 |
在癌癥患者中經(jīng)常發(fā)生抗血管生成藥物（AAD）抗性，并且AAD抗性的分子機制仍然很大程度上未知。2018年7月3日，卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院曹義海研究組，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院聶國輝研究組及上海中醫(yī)藥大學(xué)李琦研究組合作在Cancer Cell（IF=23）在線發(fā)表題為“Cancer Lipid Metabolism Confers Antiangiogenic Drug Resistance”的研究論文，該論文描述了AAD觸發(fā)的脂質(zhì)依賴性代謝重編程，作為AAD抗性的替代機制。出乎意料的是，脂肪和非脂肪環(huán)境中的腫瘤血管生成對AAD治療同樣敏感。在機制上，AAD誘導(dǎo)的腫瘤缺氧啟動脂肪酸氧化代謝重編程并增加刺激癌細胞增殖的游離脂肪酸（FFA）的攝取。肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1A（CPT1）的抑制顯著損害FFA誘導(dǎo)的細胞增殖。 CPT1功能的遺傳和藥理學(xué)損失使AAD治療功效敏感并增強其抗腫瘤作用?？傊?，通過結(jié)合靶向血管生成和脂質(zhì)代謝的藥物提出了有效的癌癥治療概念。
靶向腫瘤血管的藥物通常用于癌癥患者，并且它們通常對于存活改善僅僅產(chǎn)生有限的治療益處。治療效果低的主要原因之一是癌癥患者經(jīng)常對抗血管生成藥物（AAD）治療產(chǎn)生耐藥性。在與脂肪組織相鄰的器官中生長的癌癥患者，包括乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌和肝細胞癌（HCC），顯示抗血管生成療法的益處特別低。位于脂肪組織附近的這些癌癥通常顯示對抗血管生成療法的內(nèi)在或獲得性抗性。例如，大多數(shù)胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者顯示出內(nèi)在抗性，結(jié)腸直腸癌（CRC）患者表現(xiàn)出對貝伐單抗的逃避抵抗。雖然大多數(shù)AAD在小鼠模型中產(chǎn)生壓倒性的抗腫瘤作用，但相同的藥物通常在人類患者中缺乏抗癌作用。在眾多可能的原因中，腫瘤植入在動物模型中的位置通常不同于臨床情況。例如，為了便于監(jiān)測腫瘤生長，皮下植入是研究動物腫瘤的常見位置。然而，人類腫瘤很少來自皮下位置。
腫瘤細胞
由于惡性細胞的加速生長速度，代謝產(chǎn)物的積累，腫瘤血管的破壞和高間質(zhì)液，腫瘤組織經(jīng)常出現(xiàn)缺氧。在對AAD治療的響應(yīng)中，腫瘤血管密度通常降低低水平，從而產(chǎn)生升高的缺氧環(huán)境。*，腫瘤缺氧會加劇生長因子和細胞因子的表達水平，從而規(guī)避藥物靶標并產(chǎn)生可能的抗性。缺氧還可以改變腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)各種細胞類型的組成，導(dǎo)致癌癥侵襲性和藥物反應(yīng)的改變。
與大多數(shù)健康細胞不同，癌細胞表現(xiàn)出不受控制的細胞增殖的*特征。為了應(yīng)對無限的增長，擴展和傳播，癌細胞必須有效地產(chǎn)生能量，即使在氧化不良和營養(yǎng)稀缺的微環(huán)境中也是如此。癌細胞顯示惡化的葡萄糖攝取和糖酵解依賴性代謝（Warburg效應(yīng)）。此外，惡性細胞還依賴谷氨酰胺消耗來獲得碳，氨基氮用于產(chǎn)生核苷酸，氨基酸和脂質(zhì)生物合成。
近的研究表明，高增殖性癌細胞通過攝取外源性脂質(zhì)和激活內(nèi)源性脂質(zhì)生物合成而具有脂肪生成活性。利用外源游離脂肪酸（FFA）通過脂肪酸氧化（FAO）代謝途徑產(chǎn)生能量，這在非糖酵解癌如前列腺癌和B細胞淋巴瘤中非常突出。幾種脂肪生成酶，包括乙酰輔酶A羧化酶和脂肪酸合成酶（FASN），通常在侵襲性腫瘤中增加，并且它們的表達水平與不良預(yù)后相關(guān)。CPT1（A和C類型）經(jīng)常在許多人類腫瘤中過表達。已知脂肪組織和FFA顯著促進癌細胞存活，增殖和遷移。先前發(fā)表的研究還表明，抗VEGF治療和組織缺氧通過癌細胞中的HIF-1α依賴性機制增加脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和儲存。
在這項工作中，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院聶國輝研究組，上海中醫(yī)藥大學(xué)李琦研究組及卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院曹義海研究組合作通過脂質(zhì)代謝重編程揭示了AAD抗性的替代機制。通過抑制血管生成來AAD觸發(fā)的氧和營養(yǎng)物耗盡，將葡萄糖依賴性代謝轉(zhuǎn)換為脂質(zhì)依賴性代謝，后一代謝途徑在小數(shù)量的微血管存在下，保證腫瘤生長。研究結(jié)果通過結(jié)合AAD和針對脂質(zhì)代謝途徑的藥物提出了有效治療的概念。
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