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在很久之前科研人員就認識到p53通過誘導(dǎo)細胞凋亡產(chǎn)生抑制腫瘤發(fā)生的作用。然而當p53基因發(fā)生突變時，腫瘤并不會立即產(chǎn)生。是否具有旁途徑激活p53的抗癌作用尚不明確。同時，利用Cas9基因編輯技術(shù)改造人多能干細胞（hPSC）效率低下，整合Cas9-核糖核蛋白能夠提高編輯多能干細胞的效率會大大提高，但這種技術(shù)會殺死大量的干細胞，新的研究顯示這種致死效應(yīng)或許與p53有關(guān)。
P53是何種抗癌神器？
p53是一種腫瘤抑制基因。在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現(xiàn)該基因的突變。由這種基因編碼的蛋白質(zhì)是一種轉(zhuǎn)錄因子，其控制著細胞周期的啟動。許多有關(guān)細胞健康的信號向p53蛋白發(fā)送。關(guān)于是否開始細胞分裂就由這個蛋白決定。如果這個細胞受損，又不能得到修復(fù)，則p53蛋白將參與啟動過程，使這個細胞發(fā)生細胞凋亡。
有p53缺陷的細胞沒有這種控制，甚至在不利條件下繼續(xù)分裂。像所有其它腫瘤抑制因子一樣，p53基因在正常情況下對細胞分裂起著減慢或監(jiān)視的作用。 細胞中抑制癌變的基因p53會判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細胞自我修復(fù)，若DNA變異較大，p53就誘導(dǎo)細胞凋亡。
P53的旁路調(diào)控：DNA修復(fù)關(guān)鍵蛋白
來自Walter和Eliza Hall研究所的AnaHanic博士，MarcoHerold副教授和AndreasStrasser教授對p53旁途徑進行了研究。其結(jié)果發(fā)表在Nature Medicine。研究表明在人體DNA修復(fù)過程中起重要作用的一組基因?qū)53的有效性至關(guān)重要。
*，p53可以通過細胞凋亡等多種機制抑制腫瘤的發(fā)生，但當這些機制發(fā)生故障時，腫瘤并沒有立即產(chǎn)生，這提示存在其他的p53調(diào)控機制。研究人員發(fā)現(xiàn)在DNA修復(fù)中的關(guān)鍵基因-Mlh1，Msh2，Rnf144b，Cav1和Ddit4對p53發(fā)揮抗腫瘤作用至關(guān)重要。
這些新的信息可以幫助醫(yī)生更好地識別患癌高風險的患者。它也有助于為患者開發(fā)更安全，更有效的治療方法。
P53可降低Cas9編輯人多能干細胞的有效率
CRISPR / Cas9已經(jīng)*改變了研究人員在人類細胞中設(shè)計基因組并進行全基因組篩選的能力。盡管一些細胞類型適合基因組工程，但人類多能干細胞（hPSC）的基因組很難被設(shè)計，相對于腫瘤細胞系或小鼠胚胎干細胞hPSC的效率大大降低。整合Cas9-核糖核蛋白的hPSC可大大提高基因的編輯效率。這種率造成DNA的雙鏈斷裂并致死大部分的hPSC。研究表明這種Cas9毒性是p53基因依賴性。
這項研究的意義在于提示研究人員和醫(yī)生在設(shè)計患者細胞之前，必須充分進行風險和收益評估，明確基因工程細胞中P53的自發(fā)突變率以及與P53抑制相關(guān)的突變負擔。隨著使用基因組編輯的hPSC療法進入臨床，確保患者細胞在工程化前后具有功能性P53將至關(guān)重要。
參考文獻：
Robert J. Ihry, Kathleen A. Worringer. p53 inhibits CRISPR–Cas9 engineering in human pluripotent stem cells.
Ana Janic, Liz J. Valente, Matthew J. Wakefield. DNA repair processes are critical mediators of p53-dependent tumor suppression
13916499749
