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| 導讀 | 千呼萬喚始出來！在Nature、Science雜志的2017年盤點結束4個多月后，Cell終于推出了“Best of Cell 2017”合集，共包括10篇論文、4篇綜述以及7篇Snapshots。本文為大家介紹入選該盤點的*論文。 |
1#Cell：人工智能又厲害了!構建zui大規(guī)模的“神經(jīng)-行為”藍圖
Mapping the Neural Substrates of Behavior
人類大腦有860億個神經(jīng)元，果蠅只有約10萬個神經(jīng)元，因此科學家們熱衷于選擇果蠅作為研究行為神經(jīng)學的模式動物。然而，即便是果蠅，記錄支配飛行、行走、求偶等行為的神經(jīng)回路也是繁雜而沉重的任務。
2017年7月13日發(fā)表在Cell雜志上的這項研究中，來自霍華德休斯醫(yī)學研究所的科學家們借助于人工智能（AI），投入40萬只果蠅，分析1000億個注解，耗時6年完成了一個史詩級別的項目——創(chuàng)建了成年果蠅整個大腦神經(jīng)回路圖譜，并將這些回路與特定的行為對應起來。
這一研究規(guī)模、處理數(shù)據(jù)量超乎想象。業(yè)內(nèi)很多學者將這一圖譜評價為“金礦”，認為它為后續(xù)研究提供了很好的基礎。
2# Cell：別怪夜貓子自制力差，他們可能是基因突變了！
Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder
2017年4月6日發(fā)表在Cell雜志上的這項研究中，洛克菲勒大學的研究人員發(fā)現(xiàn)，基因CRY1的突變減慢了體內(nèi)的生物鐘。攜帶這種“夜貓子”突變的人比大多數(shù)人有更長的晝夜周期，這使得他們保持清醒的時間被推遲。
事實上，認為自己是夜貓子的人經(jīng)常被診斷為睡眠相位后移綜合癥（DSPD）。這類人的24小時睡眠-覺醒周期（sleep-wake cycle）會被推遲，使他們在大多數(shù)人睡著很久以后還能保持精力充沛。
當對DSPD患者的DNA進行檢測時，研究人員發(fā)現(xiàn)，名為CRY1的基因發(fā)生了突變。研究中，科學家們還分析了DSPD患者家庭中的其他成員，并發(fā)現(xiàn)有5名親屬也攜帶了CRY1基因的突變。
隨后，他們又考察了來自世界各地的大型遺傳數(shù)據(jù)庫，以確定CRY1突變的流行程度。通過與土耳其研究人員合作，他們發(fā)現(xiàn)了幾十名攜帶CRY1突變的土耳其人。
zui后，在搜索了更大的遺傳數(shù)據(jù)庫后，研究小組估計，在非芬蘭人的歐洲血統(tǒng)中（non-Finnish European descent）每75人就有1人（one in 75 people）攜帶至少一個拷貝的DSPD突變。特別值得一提的是，DSPD突變是顯性的，這意味著只攜帶一個拷貝也可能會導致睡眠障礙。
3# Cell：讓癌癥免疫療法更
Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses
2017年5月4日，發(fā)表在Cell雜志上的兩項獨立研究描繪了圍繞腫瘤的免疫細胞明細圖（Detailed maps）。這些重要的發(fā)現(xiàn)有望幫助判斷開始癌癥治療的*時間，進而開發(fā)出更的癌癥免疫療法。
在題為“Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses”的論文中，來自美國的一個科學家小組對肺癌進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)，早期腫瘤也會擾亂免疫細胞的活性。
論文的通訊作者Miriam Merad說：“我們發(fā)現(xiàn)，免疫細胞在腫瘤形成非常早期時就開始功能失調(diào)了，但癌癥免疫療法通常在患者病情復發(fā)和癌癥晚期時才被使用。我們希望倡導在癌癥的更早階段開始使用免疫治療，以免為時過晚。”
具體來說，Merad的研究組調(diào)查了28名早期或晚期肺腺癌患者的腫瘤樣本和正常組織。結果發(fā)現(xiàn)，1期腫瘤（Stage 1 tumors）已經(jīng)顯示出大量抑制性巨噬細胞和T細胞的聚集，以及NIK細胞的損耗。這些腫瘤通常是通過手術切除，雖然它們預后良好，但仍有25%的患者復發(fā)。
Merad說：“在這一研究中，我們鑒定出了很多免疫抑制變化。我們對這些結果感到非常興奮，因為我們相信，與在腫瘤體積更大時釋放免疫攻擊相比，在腫瘤很小的階段就靶向腫瘤細胞，清除所有腫瘤細胞的機會更大。”
4# Cell報道大ma素受體的結構生物學研究結果
Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB1
人源大ma素受體（human Cannabinoid Receptor 1, CB1）是人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達量zui高的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），也是治療疼痛、炎癥、肥胖癥以及藥物濫用的潛在靶點。然而，由于長期以來缺乏CB1的結構信息，基于CB1的藥物研發(fā)并不順利。
在這篇Cell論文中，包括中國科學家在內(nèi)的研究小組解析了CB1-AM6538復合物2.8埃分辨率的晶體結構。該晶體結構揭示了CB1中拮抗劑小分子AM6538復雜的疏水結合口袋。AM6538非共價的緊密結合模式使其具備了成為長效緩釋藥物分子的巨大潛力，該特性也是治療成癮障礙藥物的基本要求。此外，通過基于CB1的三維結構的分子對接及動力學模擬分析，研究人員還獲得了不同類型的小分子激動劑與CB1的結合方式，揭示了配體小分子與CB1相互作用的一些新模式和新見解。
總結來說，該研究揭示出的CB1的三維精細結構對設計更加特異和副作用更小的拮抗劑類藥物具有極大的推動作用。
5# Cell：干細胞里程碑！科學家培育出人豬嵌合體胚胎
Interspecies Chimerism with Mammalian Pluripotent Stem Cells
2017年1月26日，發(fā)表在Cell雜志上的這項研究中，來自Salk研究所的科學家小組借助“魔剪”CRISPR技術成功培育出了人-豬嵌合體胚胎。
培育嵌合體胚胎分為兩個階段。首先，利用CRISPR技術刪除豬胚胎內(nèi)形成器官的關鍵基因，創(chuàng)造遺傳“空位”；其次，把人類誘導多能干細胞注入豬胚胎內(nèi)。
具體來說，研究人員將人類誘導多能干細胞與豬的胚胎相結合，然后將這些嵌合體胚胎植入代孕母豬體內(nèi)后，讓這些胚胎發(fā)育僅3周或4周，以檢查人類細胞是否發(fā)揮了作用。研究中，他們共將超過2000個人豬嵌合體胚胎植入到41只代孕母豬體內(nèi)，一個月后，有186個胚胎存活。然而，許多胚胎遠小于正常胚胎，似乎長得更慢。
值得一提的是，科學家們共使用了3種不同狀態(tài)的誘導多能干細胞。結果顯示，中間態(tài)多能干細胞（intermediate hPSC）形成嵌合體。
該研究的通訊作者 Juan Carlos Izpisua Belmonte表示，這是干細胞研究領域的一個里程碑。該研究的zui終目標是在動物體內(nèi)培育出可供移植的人類細胞、組織和器官。
6# Cell：溶瘤病毒能讓癌癥免疫療法更有效
Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy
目前，如何擴大能夠獲益于癌癥免疫療法的患者群體是這一領域zui熱門的研究方向之一。免疫聯(lián)合療法被很多人認為是解決這一難題的zui終手段。2017年9月7日，Cell雜志上發(fā)表的這篇論文帶來了一個“好消息”。在一項涉及21名患者的1b期臨床試驗中，研究人員測試了PD-1抗體Keytruda與溶瘤病毒T-VEC聯(lián)合療法的安全性和有效性。結果表明，Keytruda+T-VEC聯(lián)合治療的緩解率（response rate）為62%，可能比單獨使用其中任何一種療法效果都好。
具體來說，試驗中，患者腫瘤間隔3周被注射了兩次T-VEC。從第6周開始，患者每兩周接受Keytruda治療，同時接受額外的T-VEC注射。結果顯示，在第6周時（2次T-VEC治療后，Keytruda治療開始前），大多數(shù)腫瘤被浸潤了T細胞。在第30周時，T細胞依然保留在這一區(qū)域，但大部分腫瘤細胞消失了。
參與這一1b期多中心試驗的21名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者總緩解率為62%，這意味著他們的腫瘤縮小了。其中，三分之一患者為*緩解，意味著他們的腫瘤已無法被檢測到了。這一聯(lián)合療法的緩解率比單獨使用Keytruda或T-VEC治療的預期緩解率（通常約為35%-40%）要高得多。
讓人欣喜的是，除了有效性的提升，Keytruda+T-VEC聯(lián)合治療的副作用也沒有比單獨使用其中一種藥物帶來的副作用更糟，包括疲勞寒顫（fatigue chills）和發(fā)燒。
7# Cell：對抗寨卡病毒感染的mRNA 疫苗
Modified mRNA Vaccines Protect against Zika Virus Infection
2017年3月9日，發(fā)表在Cell雜志上的這篇論文中，疫苗開發(fā)人員通過注射編碼病毒蛋白質(zhì)的合成信使RNA成功幫助小鼠抵抗了寨卡病毒。論文的共同通訊作者Giuseppe Ciaramella說：“寨卡病毒會將它們的RNA注入細胞質(zhì)中，然后‘劫持’細胞的翻譯機制來產(chǎn)生抗原。我們的mRNA疫苗能夠讓細胞做同樣的事情。”
具體來說，這種疫苗包含了用于編碼2種寨卡病毒蛋白質(zhì)的RNA，當疫苗RNA進入小鼠細胞后，核糖體會利用它來構建對應的蛋白質(zhì)。這兩種蛋白質(zhì)不能感染任何其它細胞，但它們足以讓小鼠免疫系統(tǒng)學會識別寨卡病毒，建立免疫力。
事實上，由于寨卡病毒可以進入大腦，因此，研究人員一直在猶豫是否要使用減毒的寨卡病毒讓機體產(chǎn)生免疫力。一些科學家擔心，減毒的病毒可能仍會對大腦造成一些損傷?？上驳氖?，RNA疫苗可以解決這一擔心，因為RNA不會到達大腦。
除了這一點，使用RNA疫苗的另一個關鍵優(yōu)勢在于它們的可變性。生物學家在改變RNA鏈方面已有很多經(jīng)驗，這使得定制RNA疫苗更加容易。
8# Cell：帕金森病竟然是腸道微生物作怪？
Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease
腸道菌群已經(jīng)成為近年來zui火爆的研究領域之一。在這篇論文中，來自加州理工學院的科學家們證實腸道細菌和帕金森病（PD）之間的功能。研究表明，腸道菌群的組成變化，或是腸道細菌本身的改變，都可能對帕金森病中運動能力的惡化產(chǎn)生極大影響。
作為第二常見的神經(jīng)退行性疾病，PD在*范圍內(nèi)影響著1000萬人，其癥狀主要包括震顫、步行困難、大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的缺失、大腦和腸內(nèi)的細胞出現(xiàn)α-突觸核蛋白（α-Syn）的聚集、腦內(nèi)出現(xiàn)炎癥分子等等。此外，75%的PD患者都出現(xiàn)了胃腸道功能異常，其中zui主要是便秘。
由于胃腸道問題通常在運動癥狀出現(xiàn)之前就已經(jīng)發(fā)生了，因此，研究人員推斷腸道微生物可能是導致PD的罪魁禍首之一。
為了證實這一猜想，研究人員使用了過表達α-Syn并表現(xiàn)出帕金森癥狀的小鼠。其中，一組小鼠具有復雜的腸道菌群；另一組則為無菌小鼠（在*無菌的環(huán)境中繁殖，因此缺乏腸道細菌）。通過測試兩組小鼠的運動技能，研究人員發(fā)現(xiàn)，無菌小鼠的表現(xiàn)明顯優(yōu)于具有完整微生物組的小鼠；同時，帕金森病的典型癥狀在無菌小鼠中都消失了?；谶@些結果，科學家們確定，腸道菌群在帕金森病癥狀中扮演著重要角色。
9# Cell證明“辟谷”能治糖尿病
Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven b-Cell Regeneration to Reverse Diabetes
“辟谷”源自道家養(yǎng)生中的“不食五谷”，是古人常用的一種養(yǎng)生方式。很多人認為“辟谷”僅僅是古人對“不食五谷，吸風飲露”的仙人行徑的想象與向往，但現(xiàn)今越來越多的研究卻為“辟谷”找到了有益健康的科學依據(jù)。2017年2月23日，Cell雜志報道的一篇來自美國南加州大學的研究表明，模仿空腹效果的節(jié)食方式能促進生產(chǎn)胰島素的胰腺細胞的再生，在小鼠中減輕1型和2型糖尿病的癥狀。
具體來說，該研究證實，每周四天空腹禁食的小鼠在糖尿病方面有顯著的扭轉(zhuǎn)（即使在疾病晚期的小鼠中也是如此），它們恢復了健康的胰島素生產(chǎn)，降低了胰島素抵抗，并表現(xiàn)出了更穩(wěn)定的血糖水平。
機制探索表明，模擬空腹的飲食策略在成年小鼠中開啟了通常只在胚胎小鼠胰腺發(fā)育時活躍的基因。這些基因促進一個被稱為neurogenin-3的蛋白質(zhì)的生產(chǎn)，zui終產(chǎn)生了新的、健康的、能生產(chǎn)胰島素的β細胞。
10# Cell：DNA損傷期間，基因轉(zhuǎn)錄會發(fā)生什么變化？
UV Irradiation Induces a Non-coding RNA that Functionally Opposes the Protein Encoded by the Same Gene
當DNA受到損傷時，細胞會激活相關的基因來修復損傷，并減緩很多其他基因的轉(zhuǎn)錄。2016年，英國Francis Crick研究所的Jesper Svejstrup及其同事們鑒定出了紫外線誘導DNA損傷后（after UV-induced DNA damage）與轉(zhuǎn)錄相關變化有關的一些因素（factors associated with transcription-related changes），包括ASCC3（該基因編碼了參與調(diào)控基因表達的蛋白）的轉(zhuǎn)錄。
在2017年2月23日發(fā)表于Cell雜志上的這篇論文中，Svejstrup等發(fā)現(xiàn)，正常情況下較長的ASCC3轉(zhuǎn)錄物（transcripts）會在DNA受到損傷后變得更短。而敲除短的ASCC3轉(zhuǎn)錄物（在紫外線照射后產(chǎn)生的）會阻止細胞恢復正常的轉(zhuǎn)錄水平。“如果沒有短的ASCC3轉(zhuǎn)錄物，細胞就不再能對DNA損傷做出正確的反應，并且會死亡。”Svejstrup解釋道。
不過，對于短版的ASCC3轉(zhuǎn)錄物是如何幫助修復損傷的，科學家們還未找到答案。
責編：悠然
參考資料：
Best of Cell 2017
Study identifies 'night owl' gene variant
劉志杰課題組在《Cell》報道大ma素受體的結構生物學研究結果
More evidence that Zika mRNA vaccines can stop viral replication in mice
What happens to gene transcription during DNA damage?
Noncoding RNA Helps Cells Recover from DNA Damage
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