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彌漫性中線膠質(zhì)瘤（diffuse midline glioma, DMG）是一類少見(jiàn)的、侵襲性的且出現(xiàn)在腦干中的兒童腫瘤。這類致命性腫瘤的細(xì)胞根源在很大程度上仍然是未知的。
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)布羅德研究所、麻省總醫(yī)院、達(dá)納-法伯癌癥研究所和波士頓兒童癌癥與血液疾病中心的研究人員通過(guò)分析來(lái)自4名DMG患者的3300多個(gè)細(xì)胞的基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)這類腫瘤可能起源自少突膠質(zhì)祖細(xì)胞（oligodendrocyte progenitor cell, OPC）樣細(xì)胞，這些OPC樣細(xì)胞處于一種未成熟的可快速分裂的干細(xì)胞樣狀態(tài)。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月20日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Developmental and oncogenic programs in H3K27M gliomas dissected by single-cell RNA-seq”。
圖片來(lái)自圖片來(lái)自Lauren Solomon/Broad Communications。
這些發(fā)現(xiàn)提示著DMG是突變、發(fā)育狀態(tài)和細(xì)胞類型相結(jié)合在一起的產(chǎn)物。它們也表明誘導(dǎo)這些未成熟的細(xì)胞成熟可能是一種治療這種疾病的有希望的方法。
與大多數(shù)腦瘤不同的是，DMG（也稱為擴(kuò)散型內(nèi)因性腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤，英文名為diffuse intrinsic pontine glioma, 縮寫(xiě)為DIPG）將自我編織進(jìn)腦干的結(jié)構(gòu)中。直到zui近，外科醫(yī)生才有可能對(duì)這類腫瘤進(jìn)行活檢，從而開(kāi)啟了一系列旨在理解這類腫瘤的研究。
迄今為止開(kāi)展的少量DMG活檢已讓科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這類腫瘤攜帶著一種特征性突變，即H3K27M。這種突變影響組蛋白H3，而組蛋白H3影響著整個(gè)基因程序是開(kāi)啟還是關(guān)閉。
讓布羅德研究所研究員和麻省總醫(yī)院分子病理學(xué)者M(jìn)ario Suvà感到吃驚的是，H3K27M突變僅出現(xiàn)在一個(gè)*的非常狹窄的時(shí)間和空間窗口中。Suvà說(shuō)，“人們通常不會(huì)在成年人中觀察到這種組蛋白突變，而且也不會(huì)在腦干之外的地方觀察到它。肯定存在一種發(fā)育和細(xì)胞環(huán)境，在這種環(huán)境中，這種突變能夠?qū)е掳┌Y。”
鑒于獲得臨床DMG樣品仍然非常較為不便，從每個(gè)樣品獲取盡可能多的信息就是關(guān)鍵。 Suvà和他的合作者們尋求單細(xì)胞RNA測(cè)序的幫助。單細(xì)胞RNA測(cè)序是一組能夠讀取單個(gè)細(xì)胞基因表達(dá)譜的基因組技術(shù)。
正如Suvà所解釋的那樣：“這些技術(shù)讓你在一次測(cè)試中有很好的機(jī)會(huì)從少量組織中獲得大量信息，比如細(xì)胞狀態(tài)和遺傳特征。”
這些研究人員的數(shù)據(jù)揭示出DMG中的一種*的細(xì)胞分布，主要是由快速分裂的OPC樣細(xì)胞和一些更加成熟的非分裂細(xì)胞組成。Suvà說(shuō)，這是一種不尋常的分布。“人們通常認(rèn)為癌干細(xì)胞是癌癥中的一小部分細(xì)胞，但是在DMG中，大多數(shù)惡性細(xì)胞都處于這種祖細(xì)胞樣狀態(tài)。”
對(duì)于DMG而言，這是合乎邏輯的。Suvà解釋道，“其他的科學(xué)家已證實(shí)正常的OPC在這個(gè)年齡段的兒童腦干中積極地增殖。因此這與我們的理解---OPC是這類腫瘤的細(xì)胞起源---相一致。”
他認(rèn)為H3K27M突變抑制OPC的發(fā)育，使得它們處于一種增殖性的干細(xì)胞樣狀態(tài)。“對(duì)于攜帶著這種突變的OPC而言，它很難進(jìn)一步發(fā)生分化。”
不過(guò)，盡管OPC可能是DMG的細(xì)胞起源，但它們可能并不是這種突變的細(xì)胞起源。
論文共同*作者、布羅德研究員癌癥項(xiàng)目研究員Mariella Filbin說(shuō)，“其他人已發(fā)現(xiàn)你能夠?qū)⑦@種組蛋白突變導(dǎo)入到比OPC在發(fā)育上更年輕的細(xì)胞中，并隨著時(shí)間的推移，就會(huì)產(chǎn)生DMG腫瘤。這種突變實(shí)際上可能發(fā)生在更早期的狀態(tài)中，但需要OPC的轉(zhuǎn)錄和調(diào)控環(huán)境來(lái)促進(jìn)腫瘤產(chǎn)生。”
對(duì)Suvà來(lái)說(shuō)，當(dāng)涉及DMG和其他兒童腫瘤時(shí)，他的團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明發(fā)育和細(xì)胞環(huán)境起著重要的作用。他說(shuō)，“相比成年人所患的癌癥，發(fā)育狀態(tài)、細(xì)胞類型和信號(hào)通路在兒童癌癥中可能起著更加重要的作用。”
它們還提示著一種潛在的DMG治療策略：迫使它們的細(xì)胞成熟，這種方法可能也適用于其他的兒童腫瘤。
Filbin解釋道，“這幾乎就好像那些能夠逃脫它們的干細(xì)胞樣狀態(tài)的細(xì)胞能夠記住它們應(yīng)該做的事情，盡管它們?nèi)匀恢鴶y帶著這種突變。如果我們能夠讓細(xì)胞分化并停止分裂，那也許就足夠了。”
Suvà團(tuán)隊(duì)的表達(dá)數(shù)據(jù)---與CRISPR基因敲除結(jié)果和藥物篩選結(jié)果一起---也揭示出實(shí)現(xiàn)這種目標(biāo)的兩個(gè)機(jī)會(huì)。結(jié)果證實(shí)DMG中發(fā)生突變的OPC嚴(yán)重依賴于兩個(gè)基因：PDGFRA（產(chǎn)生通常有助于OPC增殖的信號(hào)）和BMI1（有助維持不需要的基因程序處于關(guān)閉狀態(tài)）。
Suvà說(shuō)，“這可能是因?yàn)槿绻覀兺瑫r(shí)利用這兩種依賴關(guān)系并促進(jìn)細(xì)胞分化，那么我們可能有一種不錯(cuò)的靶向這類腫瘤的策略。” （生物谷 ）
參考資料：
Mariella G. Filbin, Itay Tirosh, Volker Hovestadt et al. Developmental and oncogenic programs in H3K27M gliomas dissected by single-cell RNA-seq. Science, 20 Apr 2018, 360(6386):331-335, doi:10.1126/science.aao4750
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