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本周又有一期新的Science期刊（2018年3月30日）發(fā)布，它有哪些精彩研究呢？讓小編一一道來。
圖片來自Science期刊。
1.Science：挑戰(zhàn)常規(guī)！維持骨髓造血干細胞所需的TPO蛋白竟由肝細胞產(chǎn)生
doi:10.1126/science.aap8861
造血干細胞（hemapoietic stem cell, HSC）是存在于造血組織中的一群原始造血細胞，它不是組織固定細胞，可存在于造血組織及血液中。造血干細胞在人胚胎2周時可出現(xiàn)于卵黃囊，妊娠5個月后，骨髓開始造血，出生后骨髓成為干細胞的主要來源。在造血組織中，所占比例甚少。現(xiàn)代醫(yī)學中，造血干細胞在骨髓移植和疾病治療方面有重要作用。造血干細胞（HSC）一直被認為是所有血細胞的祖先。在我們出生后，這些多能性干細胞產(chǎn)生了我們的所有血細胞譜系：淋巴系細胞（lymphoid cell）、髓系細胞（myeloid）和紅系細胞（erythroid cell）。
造血干細胞維持依賴于外在信號。當前，人們已證實來自骨髓的局部信號維持造血干細胞。然而，人們并不清楚的是全身因子（systemic factor）是否也起著維持造血干細胞的作用。在一項新的研究中，來自美國哥倫比亞大學醫(yī)學中心的研究人員著重關注維持造血干細胞所必需的促血小板生成素（Thrombopoietin，TPO）分子。他們利用基因敲入小鼠證實TPO是由肝細胞產(chǎn)生的，而不是由骨髓細胞產(chǎn)生的，這一發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了人們的常規(guī)看法：鑒于造血干細胞主要存在于骨髓中，人們的直接看法就是TPO是由骨髓產(chǎn)生的。相關研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月6日的Science期刊上，論文標題為“Hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance”。
為了進一步證實這一點，這些研究人員剔除造血細胞、成骨細胞（osteoblast）或骨髓間充質(zhì)細胞中的TPO表達并不影響造血干細胞的數(shù)量或功能。然而，當剔除肝細胞中的TPO表達時，骨髓中的造血干細胞會被耗盡。因此，肝臟中的肝細胞產(chǎn)生的循環(huán)TPO是一種跨器官因子，是維持骨髓中的造血干細胞所必需的。
這些結(jié)果證實除了骨髓局部的微環(huán)境之外，TPO等全身因子是維持骨髓中的造血干細胞的關鍵外來組分。
2.Science：重大進展！CRMP2結(jié)合化合物有望治療中風
doi:10.1126/science.aao2300; doi:10.1126/science.aat2450
在一項新的研究中，來自日本多家研究機構的研究人員發(fā)現(xiàn)將一種藥物與物理療法相結(jié)合可導致小鼠和猴子從遭受的中風（也稱作卒中）中更好地恢復過來。在他們發(fā)表在2018年4月6日的Science期刊上的標題為“CRMP2-binding compound, edonerpic maleate, accelerates motor function recovery from brain damage”的論文中，他們描述了這種藥物對小鼠和猴子的影響和他們的研究發(fā)現(xiàn)。來自德國美因茨大學醫(yī)學中心的Simon Rumpel針對這項研究在同期Science期刊上發(fā)表了一篇標題為“Supporting recovery from brain injury”的評論類型論文，同時針對正在開發(fā)的用于治療中風患者的其他療法提出綱要。
之前的研究已表明一種被稱作CRMP2的蛋白參與大腦中的神經(jīng)連接重建。這些研究人員想知道是否有可能將一種藥物引入到大腦中，與CRMP2結(jié)合，從而有助更好地重建建立神經(jīng)連接。之前的研究已提示著一種被稱作edonerpic maleate的藥物可能會做到這一點。
為了測試這種藥物，研究人員在試驗小鼠中誘發(fā)了中風，并在一天后給它們一劑這種藥物。然后，他們讓這些小鼠物理治療，并定期地對它們進行測試，以便觀察它們的運動技能恢復情況。他們報道與施用對照藥物的小鼠相比，這些小鼠的運動技能得顯著改善。他們進一步注意到只給這些小鼠提供這種藥物是不夠的；它們?nèi)孕枰邮芪锢碇委焷砀纳七\動技能。
3.兩篇Science解析出皰疹病毒HSV-1/HSV-2衣殼三維結(jié)構
doi:10.1126/science.aao7283; doi:10.1126/science.aao7298; doi:10.1126/science.aat3990
皰疹病毒的組裝途徑分別產(chǎn)生三種不同類型的衣殼：A衣殼、B衣殼和C衣殼。三種衣殼類型都具有成熟的有角度的外殼和一種類似的組裝機制。然而，人們對單純皰疹病毒（HSV）衣殼的結(jié)構和組裝機制知之甚少。
在一項新的研究中，中科院生物物理研究所的王祥喜（WANG Xiangxi）教授、饒子和（RAO Zihe）教授和章新政（ZHANG Xinzheng）教授與來自湖南師范大學和中國食品藥品檢定研究院的同事們一起采用分區(qū)重建和的埃瓦耳德球校正方法，重建出分辨率為3.1Å的單純皰疹病毒2型（HSV-2）B衣殼結(jié)構，構建出它的原子模型，因而加深對HSV-2 B衣殼組裝機制的理解。相關研究結(jié)果發(fā)表在2018年4月6日的Science期刊上，論文標題為“Cryo-EM structure of a herpesvirus capsid at 3.1 Å”。
這些研究人員發(fā)現(xiàn)主要衣殼蛋白VP5有四種主要的構象異構體，這些構象異構體在構型和組裝模式方面表現(xiàn)出顯著差異，從而形成廣泛的分子間網(wǎng)絡。
HSV-2病毒衣殼組裝需要將大約4000個蛋白亞基有序地組裝成為六聚體（hexamer）、五聚體（pentamer）和三聚體（triplex），從而組裝成這種病毒衣殼。每個這樣的三聚體由兩個衣殼蛋白VP23（這兩個VP23蛋白展現(xiàn)出顯著不同的構象）和一個衣殼蛋白VP19C組成。這些三聚體在準三重位置插入六聚體和五聚體之間，從而將HSV-2病毒衣殼粘合在一起。6個小分子衣殼蛋白VP26在六聚體的頂部形成環(huán)狀結(jié)構，從而進一步讓HSV-2病毒衣殼保持穩(wěn)定。
基于這種HSV-2病毒衣殼結(jié)構，這些研究人員針對利用三聚體和它的由三個VP5形成的共價連接的套索三角形開展HSV-2病毒衣殼的有序組裝提出一個模型。這些基本的組裝單元隨后聚集成符合雙重對稱的高階結(jié)構，并將新生的組裝中間體引導到正確的T = 16（指的是三角形數(shù)目為16個）幾何形狀中。
在另一項新的研究中，來自美國加州大學洛杉磯分校的Xinghong Dai和Z. Hong Zhou利用低溫電鏡技術解析出與CATC復合物（capsid-associated tegument complex, 衣殼結(jié)合被膜復合物）結(jié)合在一起的單純皰疹病毒1型（HSV-1）衣殼的原子結(jié)構，其中HSV-1由衣殼蛋白VP5、VP19c、VP23和VP26的多個構象異構體組成，而CATC復合物由被膜蛋白pUL17、pUL25和pUL36組成。相關研究結(jié)果發(fā)表在同期Science期刊上，論文標題為“Structure of the herpes simplex virus 1 capsid with associated tegument protein complexes ”。
4.Science：利用細菌制造出具有超級能量的碳環(huán)化合物
doi:10.1126/science.aar4239
在一項新的研究中，來自美國加州理工學院（Caltech）的研究人員開發(fā)出一種細菌菌株，它能夠制造小型的但能量密集的碳環(huán)，這些碳環(huán)是制造其他化學物和材料的有用的起始原料。這些特別難以制備的碳環(huán)如今能夠像釀制啤酒一樣加以“釀造”。相關研究結(jié)果發(fā)表在2018年3月6日的Science期刊上，論文標題為“Enzymatic construction of highly strained carbocycles”。
這種細菌是來自加州理工學院化學工程、生物工程與生物化學教授Frances Arnold實驗室的研究人員利用Arnold在20世紀90年代開發(fā)的定向進化技術開發(fā)出來的。這種定向進化技術使得科學家們能夠快速地、輕松地培育出具有他們所需性狀的細菌。Arnold實驗室已利用它培育出產(chǎn)生碳-硅鍵和碳-硼鍵的細菌，這兩種化學鍵都未在自然界的有機體中發(fā)現(xiàn)過。利用這種相同的技術，這些研究人員著手構建這些在自然界中很少觀察到的小型碳環(huán)。
在這篇論文中，這些研究人員描述了他們?nèi)绾握T導大腸桿菌細菌產(chǎn)生雙環(huán)丁烷（bicyclobutane）。雙環(huán)丁烷是一組含有四個碳原子的化學物，這些碳原子經(jīng)過排布后形成兩個共享一個邊的三角形。
不像其他碳環(huán)，如環(huán)己烷和環(huán)戊烷，雙環(huán)丁烷很少在自然界中發(fā)現(xiàn)到。這可能是由于它們的內(nèi)在不穩(wěn)定性或缺乏適合于裝配它們的生物機器。但是如今，Arnold和她的團隊證實細菌能夠經(jīng)過基因重編程后利用簡單的商業(yè)上可獲得的起始材料就可制造雙環(huán)丁烷。具體而言，論文*作者Kai Chen和他的同事們Xiongyi Huang、Jennifer Kan和Ruijie Zhang采取的方法就是給大腸桿菌導入一種被稱作細胞色素P450的酶的編碼基因拷貝。Arnold實驗室和其他人之前已通過定向進化對這種酶進行基因修飾，制造出小型的含有三個碳原子的環(huán)狀分子。
5.Science：重磅！實時觀察到凝縮蛋白擠壓DNA形成環(huán)狀結(jié)構
doi:10.1126/science.aar7831
引人注目的是，活的細胞當準備分裂時，能夠?qū)⒁欢央s亂的長達兩米的DNA包裝成整齊的微小染色體。然而，科學家們幾十年來一直對這個過程是如何發(fā)生的感到困惑。如今，在一項新的研究中，來自荷蘭代爾夫特理工大學卡夫利研究所和位于德國海德堡的歐洲分子生物學實驗室（EMBL）的研究人員分離出這個過程，拍攝它的影像，并且實時觀察一種被稱作凝縮蛋白（condensin）的蛋白復合物如何纏繞DNA從而擠壓出環(huán)狀結(jié)構（loop）。通過在DNA長鏈中擠壓出許多這樣的環(huán)狀結(jié)構，細胞地壓縮它的基因組，因此細胞中的基因組能夠均勻分布到它的兩個子細胞中。相關研究結(jié)果于2018年2月22日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Real-time imaging of DNA loop extrusion by condensin”。
這一發(fā)現(xiàn)解決了這個領域中的一項激烈的辯論，這是因為它zui終解答了生物學中討論了一個多世紀的問題：在產(chǎn)生兩個子細胞之前，細胞中的DNA就好比是意大利面條---DNA鏈混雜地摻合在一起。細胞需要組裝染色體中的這些混雜物，從而能夠?qū)⑺腄NA整齊地分配到兩個子細胞中。多年來，人們已明確作為一種蛋白復合物，凝縮蛋白起著關鍵的作用，但是在此之前，生物學家們對凝縮蛋白是如何發(fā)揮作用的存在著分歧。有一種理論認為，凝縮蛋白的作用就像一個鉤子，能夠抓住這種DNA混雜物中的DNA并將它連接在一起。另一種理論認為環(huán)形的凝縮蛋白將DNA向內(nèi)拉，從而讓它形成環(huán)狀結(jié)構。
代爾夫特大學卡夫利研究所的Cees Dekker團隊與位于德國海德堡的歐洲分子生物學實驗室的Christian Haering團隊一起拍攝出這種凝縮蛋白復合物發(fā)揮作用---它擠壓出DNA環(huán)狀結(jié)構---時的影像。Haering團隊開發(fā)出這種蛋白復合物的純化方法和熒光標記方法。
6.Science突破！新發(fā)現(xiàn)的腦干細胞可更有效進行大腦修復！
doi:10.1126/science.aan8795
來自英國劍橋大學威康信托基金會/癌癥研究中心的科學家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大腦中一種新的干細胞可以在腦損傷或者疾病之后幫助大腦進行修復。
再生醫(yī)學的主要目標之一就是在大腦發(fā)生如中風、阿爾茲海默癥等疾病或者衰老導致的損傷之后有效修復大腦。大腦本身自我修復的能力很差，但是通過靶向病人大腦中的干細胞也許可以不通過手術對病人大腦進行修復。干細胞具有產(chǎn)生大腦所有細胞的能力，但是在正常情況下保持靜息狀態(tài)。靜息狀態(tài)的細胞不會增殖產(chǎn)生新細胞。因此，任何靶向干細胞的再生醫(yī)學療法必須首先將這些干細胞喚醒。
在一項近日發(fā)表在《Science》上的研究中，博士生Leo Otsuki及其導師Andrea Brand教授報道他們發(fā)現(xiàn)了一種新的靜息干細胞（叫做G2靜息干細胞），在再生醫(yī)學領域的潛力高于此前發(fā)現(xiàn)的任何靜息干細胞。更重要的是，G2靜息干細胞蘇醒后可以比其他干細胞更快產(chǎn)生大腦中的關鍵細胞——神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，這使得它們成為了治療設計中更有吸引力的靶細胞。
通過研究果蠅，作者發(fā)現(xiàn)了一個叫做tribles的基因可以選擇性調(diào)控G2靜息干細胞。果蠅的DNA與人類DNA有很多相似之處，使得它們成為了研究人類基因很有用的模型。這個tribbles基因在哺乳動物基因組中也有同源基因，在大腦干細胞中表達。研究人員相信靶向tribbles也許是一種喚醒G2靜息干細胞的方法。
7.Science：揭示ESCRT復合物促進內(nèi)溶酶體膜修復
doi:10.1126/science.aar5078; doi:10.1126/science.aat2630
細胞通過不同形式的內(nèi)吞作用（endocytosis）將不同的物質(zhì)內(nèi)化到一種廣泛的內(nèi)溶酶體（endolysosomal）網(wǎng)絡中。在生理和病理環(huán)境中保護內(nèi)溶酶體膜的完整性對細胞健康是至關重要的。Michael L. Skowyra等人描述了膜修復過 程中，ESCRT（endosomal sorting complex required for transport, 內(nèi)體蛋白分選轉(zhuǎn)運復合物）對內(nèi)溶酶體細胞器的作用。作為*批響應者，ESCRT修復有限的膜損傷，從而恢復區(qū)室完整性和功能。這種ESCRT活性不同于細胞器處 理通路。這些發(fā)現(xiàn)在理解細胞對入侵病原體和潛在的破壞性促炎顆粒作出的反應中起著比較重要的作用。
8.Science：胚胎中間神經(jīng)元存在多樣性
doi:10.1126/science.aar6821
成體大腦含有數(shù)十種不同類型的中間神經(jīng)元，用于控制和優(yōu)化神經(jīng)元回路。Da Mi等人利用單細胞轉(zhuǎn)錄組學，研究這些中間神經(jīng)元亞型在小鼠體內(nèi)的中間神經(jīng)元發(fā)育期間何時出現(xiàn)。 對胚胎中間神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果表明它們與成年的分化中間神經(jīng)元類型表現(xiàn)出類似性，因此將這些未成熟的胚胎中間神經(jīng)元本身進行分類。鑒于與已知的成體皮質(zhì)中間神經(jīng)元存在轉(zhuǎn)錄組學上的類似性，這些作者們能夠在胚胎中間神經(jīng)元的zui后一次有絲分裂之后不久，就鑒定出將近十二種胚胎神經(jīng)元。因此，胚胎中間神經(jīng)元的命運能夠在這些神經(jīng)元遷移并到達它們的分化和回路整合的zui終位點之前通過它們的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)加以讀取。（生物谷 ）
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