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在生命科學(xué)與人類健康領(lǐng)域中，實驗動物在生命活動中的生理和病理過程,與人類有很多相似之處, 建立人類重大疾病的動物模型，對分析疾病的發(fā)病機制，解答特定人群對某種疾病的易感性，及新藥研發(fā)等過程發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，由于各種模式動物在基因水平以及體內(nèi)微生物組成等方面都與人類有著相當(dāng)大的差別，而疾病模型與真實疾病接近程度決定了疾病生物學(xué)研究和藥物檢測的準(zhǔn)確性，建立和人類疾病狀態(tài)相當(dāng)?shù)募膊∧Ｐ筒⒉蝗菀?/span>。
過去的科研成果顯示，小鼠是建立人類疾病的*動物模型。研究人員運用ENU誘變方法已獲得30多種小鼠突變品系，包括心血管、代謝疾病、白內(nèi)障及衰老等疾病，而且科研工作者克隆了相關(guān)突變基因，利用這些突變基找到治療疾病新的藥物靶點，并運用于新藥的篩選和開發(fā)。小鼠不僅擁有與人類很相似的生理生化和發(fā)育過程，而且有90%的基因組與人類同源。所以小鼠模型基本上可以真實模擬人類疾病的發(fā)病過程及對藥物的反應(yīng)。
今年8月15日，王曉東博士課題組解碼雄性生殖系統(tǒng)衰老之謎。這項研究講述了在老鼠上發(fā)現(xiàn)了控制雄性生殖系統(tǒng)衰老的信號通路，并開發(fā)了針對這一衰老通路的一個關(guān)鍵激酶的小分子化合物。研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞死亡是由細(xì)胞膜結(jié)合激酶RIPK3和它的底物MLKL來執(zhí)行的。RIP3在執(zhí)行由腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的死亡過程中需要由一相似激酶RIP1來激活，激活的RIP3又通過磷酸化MLKL而使MLKL激活，從而引起細(xì)胞死亡。盡管RIP3和MLKL缺失與喂RIP1抑制劑的雄小鼠能有更長的生殖能力，但它們在進入老年后所生下的后代與年輕雄鼠的后代比多出很多缺陷。該研究發(fā)表于上線的eLIFE雜志。目前，這是*個在哺乳類動物中所發(fā)現(xiàn)的，在細(xì)胞分子和整體動物水平上完整描述的衰老通路。
盡管科技和醫(yī)學(xué)已有了長足的進步，但對于大多數(shù)遺傳性疾病的發(fā)病機理還知之甚少。一些研究發(fā)現(xiàn)小鼠模型并不能準(zhǔn)確的模擬人類對炎癥疾病的響應(yīng)。近年來，隨著基因編輯技術(shù)的發(fā)展，疾病動物模型的建立方法更加和快捷，尤其是ZFN、TALEN和CRISPR-Cas9等技術(shù)的出現(xiàn)和成熟，模式動物的制備變得相對容易，并突破了物種限制。
單細(xì)胞RNA測序為果蠅神經(jīng)元分類
11月16日，發(fā)表于Cell雜志的一項研究中，研究人員利用單細(xì)胞RNA測序技術(shù)來研究神經(jīng)元分類，并把這一技術(shù)運用到果蠅的大腦嗅覺神經(jīng)元中。在果蠅的嗅覺神經(jīng)系統(tǒng)中，五十類嗅覺投射神經(jīng)細(xì)胞和五十類上游的嗅覺感受神經(jīng)細(xì)胞形成一對一的突觸連接，不同種類的嗅覺投射神經(jīng)細(xì)胞有非常特異的連接和功能，因此是一個研究神經(jīng)細(xì)胞分類的模型。
研究人員表示，在于對之后的高等動物或者人類神經(jīng)細(xì)胞分類研究提供了新的思路。這種新的果蠅大腦嗅覺投射神經(jīng)元的單細(xì)胞RNA測序方法可以運用到果蠅的其他組織細(xì)胞或者其他動物模型中體積較小的細(xì)胞類型中。并且，研究中構(gòu)建的基于機器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)分析方法ICIM能夠很好的把非常相似的細(xì)胞類型分類，這為其他類似的研究提供參考。
我國完成斑馬魚ADHD疾病模型建立和分析
作為模式動物，斑馬魚研究已具備較為完善的遺傳操作手段。斑馬魚與人類基因同源性強(87%)，具有獲得大量實驗樣本，養(yǎng)殖成本低，實驗操作簡便等優(yōu)勢。近日，南方科技大學(xué)生物系劉東課題組發(fā)表了一項研究，通過降低斑馬魚MICALL2同源基因micall2b的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)幼魚腦神經(jīng)元發(fā)育異常，而且，該異常行為可被治療ADHD藥物緩解/糾正。因此，研究人員表示MICALL2可能是一個新ADHD致病基因。
研究人員完成斑馬魚ADHD疾病模型建立和分析，并擬運用同樣的技術(shù)手段篩選ADHD致病候選基因，并建立突變體魚系。在成功建立ADHD斑馬魚模型基礎(chǔ)上，將開展ADHD治療藥物的篩選工作。
CRISPR-Cas9系統(tǒng)構(gòu)建心臟衰竭小鼠模型
zui近，來自西南醫(yī)學(xué)中心再生醫(yī)學(xué)研究中心科研工作者構(gòu)建了在心肌細(xì)胞中特異性表達(dá)Cas9的小鼠，并利用心肌細(xì)胞特異性CRISPR-cas9基因編輯技術(shù)構(gòu)建了小鼠心臟疾病模型，成功得到了心肌細(xì)胞特異性Myh6基因敲除的小鼠，該技術(shù)對于后續(xù)的組織特異性基因修飾具有重要的指導(dǎo)意義。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在zui近一期的PNAS雜志上。
研究發(fā)現(xiàn)，這一突變體小鼠患有心臟衰竭與異常肥大癥。相比野生小鼠，突變體小鼠心肌縮短率有明顯的降低。隨后，研究人員從小鼠體內(nèi)分離出Cas9陽性的心肌細(xì)胞，進行體外sgRNA刺激，結(jié)果顯示，Myh6特異性的sgRNA誘導(dǎo)能夠造成心肌細(xì)胞的增大與延長。
科學(xué)家成功構(gòu)建忠實度更高的乳腺癌PDX模型
幾乎90%的癌癥新藥zui終都失敗了，部分原因是用于藥物檢測的動物模型經(jīng)常不能還原癌癥的復(fù)雜生物學(xué)特征。利用這種不準(zhǔn)確的動物模型得到的研究數(shù)據(jù)經(jīng)常無法與人類匹配。近日，來自瑞士的科學(xué)家開發(fā)出一種新的乳腺癌動物模型，這種模型能夠更加忠實地還原疾病特征。經(jīng)過檢測研究人員認(rèn)為這是至今為止臨床可行性的乳腺癌模型。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell上。
科學(xué)家開發(fā)出了一種能夠更好地表現(xiàn)人類雌激素受體陽性乳腺腫瘤生物學(xué)特征的異種移植小鼠模型，研究表明這種小鼠模型的輸乳管是雌激素受體陽性乳腺腫瘤進行正常生長的關(guān)鍵，相比于傳統(tǒng)方法，這種小鼠模型的輸乳管能夠為注射的癌細(xì)胞提供一個更加適宜的生長和增殖環(huán)境。將雌激素受體陽性的乳腺癌細(xì)胞注射到小鼠模型的輸乳管可以顯著地提高腫瘤細(xì)胞的存活率。為了對這種異種移植模型進行檢測，研究人員將乳腺癌細(xì)胞系和從雌激素受體陽性乳腺癌病人獲得的腫瘤組織直接注射到小鼠模型的輸乳管，結(jié)果非常令人振奮：幾乎所有的異種移植模型都能夠忠實地還原病人腫瘤的組織生理學(xué)甚至是分子生物學(xué)特征。
模式動物是當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)研究的基礎(chǔ)，可以說是國家生物醫(yī)學(xué)醫(yī)藥研究所必需的戰(zhàn)略資源。在歐美日等發(fā)達(dá)國家得到了極大重視，并通過各種投入積累了大量的模式動物資源，積累了更好的動物品系，而且國外科研工作者更加注重成果交流和共享。為進一步落實國家醫(yī)學(xué)計劃，疾病動物模型作為實驗醫(yī)學(xué)研究的一項基礎(chǔ)性工作將面臨更嚴(yán)格的要求。為此，生物谷舉辦“2018（第二屆）模式動物與重大疾病動物模型研究與應(yīng)用研討會”研討會，希望通過本次會議推動我國在疾病動物模型方面的基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，為醫(yī)學(xué)科學(xué)研究基礎(chǔ)平臺建設(shè)打下基礎(chǔ)。
參考文獻：
1，Hongjie Li， Felix Horns， Bing Wu， et al. Classifying drosophila olfactory project neuron subtypes. Cell. 16 November 2017
2，L Yang， S Chang， Q Lu， et al.A new locus regulating MICALL2 expression was identified for association with executive inhibition in children with attention deficit hyperactivity disorder.Mol Psychiatry. 2017 Apr 18.
3，Dianrong Li, Lingjun Meng, Tao Xu，et al. RIPK1-RIPK3-MLKL-dependent necrosis promotes the aging of mouse male reproductive system. Elife.Aug 15, 2017.
13916499749
