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中國科學(xué)院近代物理研究所輻射醫(yī)學(xué)室科研人員利用蘭州重離子加速器國家實驗室和中科院重離子束輻射生物醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實驗室提供的實驗平臺，研究外源性正電荷替換質(zhì)子、構(gòu)建線粒體假膜電勢誘導(dǎo)細(xì)胞自噬獲得新進(jìn)展。
真核細(xì)胞利用線粒體內(nèi)膜呼吸鏈，將NADH和FADH2氧化、伴隨有質(zhì)子產(chǎn)生并泵入線粒體膜間隙中。質(zhì)子的產(chǎn)生使得膜間隙積累大量正電荷，形成橫跨線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的電勢差（Mitochondrial Membrane Potential，MMP），簡稱為線粒體膜電勢。在這種勢能的作用下，質(zhì)子從膜間隙通過ATP合酶回流至線粒體基質(zhì)驅(qū)動氧化磷酸化反應(yīng)，合成大量ATP。細(xì)胞的能量供給源于線粒體，膜間隙質(zhì)子梯度是維系能量合成的驅(qū)動力。
研究人員發(fā)現(xiàn)，親脂性陽離子型試劑MitoQ 能夠順應(yīng)電勢差、靶向插入線粒體內(nèi)膜，其三苯基磷陽離子團(tuán)（TPP+）所攜帶正電荷大量摻入到膜間隙質(zhì)子中，使得MMP快速升高。為維持MMP穩(wěn)定，細(xì)胞代償性抑制呼吸鏈復(fù)合體Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性，降低質(zhì)子的泵出速率。隨著膜間隙中質(zhì)子補(bǔ)充量的減少、TPP+富集量的增多，zui終外源性的正電荷取代質(zhì)子，建立起由外源性正電荷維系的線粒體假膜電勢（Pseudo–MMP，PMMP）（圖1）。
線粒體假膜電勢的產(chǎn)生引起質(zhì)子通過ATP合酶回流量的降低，細(xì)胞呼吸耗氧量的減少，能量代謝異常引起細(xì)胞饑餓。ATP降低、AMP升高，激活細(xì)胞內(nèi)重要的“能量傳感器”——AMPK（AMP依賴的蛋白激酶），活化后的AMPK能夠抑制mTOR（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）的磷酸化，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬（圖2）。
此項研究在真核細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)線粒體假膜電勢現(xiàn)象，并將其命名為“Pseudo - Mitochondrial Membrane Potential”；針對自噬這一重要細(xì)胞生理過程，提出了外源正電荷對質(zhì)子替換的全新理論；揭示了親脂性陽離子型試劑靶向干預(yù)線粒體能量代謝的新機(jī)理。線粒體假膜電勢誘導(dǎo)細(xì)胞自噬為腫瘤放射治療過程中受牽連正常組織的輻射防護(hù)研究提供了新思路。
該研究得到國家自然科學(xué)基金委員會—中國科學(xué)院大科學(xué)裝置聯(lián)合基金重點(diǎn)項目、國家自然科學(xué)基金及中科院西部人才項目的資助。
圖1 MitoQ正電荷替換質(zhì)子構(gòu)建線粒體假膜電勢
圖2 線粒體假膜電勢干預(yù)能量代謝誘導(dǎo)細(xì)胞自噬
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